Το Μουσείο Μπενάκη ιδρύθηκε και παραχωρήθηκε στο Ελληνικό Δημόσιο το έτος 1930 από τον Αντώνη Μπενάκη. Από τότε λειτουργεί απρόσκοπτα με βάση τον Νόμο 4599/30 περί λειτουργίας Ιδρυμάτων Ιδιωτικού Δικαίου που φέρει τις υπογραφές του τότε Προέδρου της Δημοκρατίας Αλέξανδρου Ζαΐμη και του τότε υπουργού Παιδείας Γεωργίου Παπανδρέου, ο οποίος και το εγκαινίασε μαζί με τον Ελευθέριο Βενιζέλο τον Απρίλιο του 1931. Ο Αντώνης Μπενάκης (1873-1954), ο "Τρελαντώνης" των παιδικών μας χρόνων, γεννήθηκε στην Αλεξάνδρεια, όπου, όπως συνέβη με όλες τις ελληνικές παροικίες, ήταν ζωντανή η παράδοση της εποποιίας της Ελλάδας των μετεπαναστατικών χρόνων. Στην Αλεξάνδρεια άρχισε να σχηματίζει και τις συλλογές του, ενώ το 1926 εγκαθίσταται οριστικά στην Αθήνα.
Το Μουσείο Μπενάκη στεγάζεται σε ένα από τα ελάχιστα νεοκλασικά κτήρια που εξακολουθούν να αντιστέκονται στην αισθητική αλλοίωση της μεταπολεμικής Αθήνας. Για τη μετατροπή του κτηρίου της λεωφόρου Βασιλίσσης Σοφίας σε μουσείο ο Α. Μπενάκης είχε προκρίνει την προσθήκη μιας ολόκληρης πτέρυγας.
Οι αλλεπάλληλες επεκτάσεις των εγκαταστάσεων του μουσείου προκειμένου να ανταποκριθεί στις αυξανόμενες ανάγκες οδήγησε στα πρόσφατα χρόνια στην ανέγερση του μοντέρνου κτηρίου της οδού Πειραιώς, που χρησιμεύει για μόνιμες και περιοδικές εκθέσεις και διάφορες εκδηλώσεις.
Σημαντική ήταν η ανάπτυξη νέων δραστηριοτήτων του μουσείου όπως, π.χ., το Μουσείο Ισλαμικής Τέχνης σε παραδοσιακό κτήριο της οδού Διπύλου και Ασωμάτων κοντά στην οδό Πειραιώς.
Επίσης σημαντική είναι και η εκδοτική δραστηριότητα του Μουσείου Μπενάκη, με αξιόλογα λευκώματα, οδηγούς και άλλες εκδόσεις.
