Συνέντευξη με την ερευνήτρια Εύη Τσαλίκη
Καθώς μεγαλώνουμε το ανοσοποιητικό μας σύστημα εξασθενεί, με αποτέλεσμα να γινόμαστε πιο ευάλωτοι σε επικίνδυνα μικρόβια. Η σπουδαιότητα της έρευνας γύρω από τον ρόλο του ανοσοποιητικού μας συστήματος στην αντιμετώπισή τους, αναδείχθηκε με τον πλέον αδιαμφισβήτητο τρόπο με την πανδημία του κορωνοϊού. Η Δρ Εύη Τσαλίκη, μεταδιδακτορική ερευνήτρια και συντονίστρια έρευνας στο University College London, με αφορμή την πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό Immunotherapy advances1 μιλά στο Πρίσμα για τους παράγοντες που επιδρούν στο ανοσοποιητικό σύστημα, τη γήρανση και τη μη ειδική φλεγμονή καθώς και για τους πιθανούς τρόπους να αντιμετωπιστούν με οικονομικά, ασφαλή και εύκολα προσβάσιμα φάρμακα.
Πώς επηρεάζεται η άμυνα του οργανισμού μας καθώς μεγαλώνουμε;
Η φυσική άμυνα του ανθρώπινου οργανισμού κατά των ασθενειών στηρίζεται στο ανοσοποιητικό μας σύστημα. Το ανοσοποιητικό σύστημα είναι ένα δίκτυο κυττάρων, ιστών και οργάνων που προσπαθεί αρχικά να αποτρέψει την είσοδο των μικροβίων (βακτηρίων, ιών, μυκήτων και παρασίτων) στον ανθρώπινο οργανισμό ενώ, σε περίπτωση εισόδου τους, επιτίθεται σε αυτά με διάφορους τρόπους προκειμένου να τα καταστρέψει.
Έχει παρατηρηθεί ότι το ανοσοποιητικό μας σύστημα εξασθενεί όσο μεγαλώνουμε. Ειδικότερα, παράγονται λιγότερα ανοσοκύτταρα και, όσα παράγονται, δεν επικοινωνούν μεταξύ τους όσο αποτελεσματικά επικοινωνούν σε νεότερους οργανισμούς. Αυτές οι αλλαγές αποτυπώνονται στην αυξημένη ευαισθησία που παρατηρείται σε βακτηριακές και ιικές λοιμώξεις, την επανενεργοποίηση ιών που βρίσκονταν σε λανθάνουσα κατάσταση, όπως ο ιός που προκαλεί τον έρπητα ζωστήρα και την ανεμοβλογιά (Varicella Zoster Virus - VZV), τη μειωμένη αποτελεσματικότητα εμβολίων αλλά και την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου που παρατηρείται στους ηλικιωμένους.
Πού οφείλεται αυτή η εξασθένιση που παρατηρείται;
Σε περίπτωση που υπάρχει κάποια βλάβη στον οργανισμό μας, για παράδειγμα ένας τραυματισμός, έγκαυμα ή λοίμωξη, το ανοσοποιητικό μας σύστημα μέσω μικρών πρωτεϊνικών μορίων, των κυτταροκινών, που παράγονται από διάφορους τύπους κυττάρων, όπως τα Τ λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα, συντονίζει και κινητοποιεί άλλα κύτταρα της άμυνας του οργανισμού μας για να τη διορθώσει. Η διαδικασία αυτή ονομάζεται φλεγμονή και έχει συγκεκριμένα συμπτώματα (όπως οίδημα, διαστολή των αιμοφόρων αγγείων, ερυθρότητα, πόνος) τα οποία υποχωρούν σταδιακά όταν υποχωρήσει και η βλάβη.
Κατά τη γήρανση, όπως προαναφέραμε, συμβαίνουν σημαντικές μεταβολές στο ανοσοποιητικό μας σύστημα, για παράδειγμα αυξάνονται τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτταροκινών (π.χ. IL-6, TNFα και CRP) και μειώνονται τα επίπεδα των αντιφλεγμονωδών κυτταροκινών και ο αριθμός των λεμφοκυττάρων, των κυττάρων δηλαδή που στοχεύουν ειδικά και καταστρέφουν τους ιούς. Οι αλλαγές αυτές οδηγούν σε μια χρόνια συστηματική φλεγμονή χαμηλού βαθμού, η οποία αποκαλείται φλεγμονογήρανση. Τα συμπτώματα αυτής της χρόνιας φλεγμονής συνήθως δεν είναι τόσο εμφανή. Θεωρείται ότι επιταχύνει τη διαδικασία της βιολογικής γήρανσης και επιδεινώνει πολλές ασθένειες που συνδέονται με αυτήν, όπως ο διαβήτης τύπου ΙΙ, η οστεοπόρωση, η νόσος του Alzheimer, η στεφανιαία νόσος και η αθηροσκλήρωση.
Ποια είναι η συμβολή της ερευνητικής σας ομάδας στη μελέτη της φλεγμονογήρανσης;
Η ομάδα μας απέδειξε πειραματικά ότι η ενδοδερμική ένεση αέρα, φυσιολογικού ορού ή κάποιου αντιγόνου (μιας ξένης ουσίας που όταν εισέρχεται στον οργανισμό μας αναγνωρίζεται από τα B-λεμφοκύτταρα ή/και τα Τ-λεμφοκύτταρα και μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη ειδικής ανοσίας) σε ηλικιωμένα άτομα προκαλεί μια μη ειδική φλεγμονή η οποία οδηγεί σε μειωμένη ανοσία στο δέρμα και η οποία δεν παρατηρείται σε άτομα νεαρής ηλικίας. Αυτή η μη ειδική φλεγμονή θεωρούμε ότι συνδέεται με την επιστράτευση μονοκυττάρων από γηράσκοντες ινοβλάστες τα οποία με τη σειρά τους αναστέλλουν άμεσα την ειδική ανοσία. Η ειδική ανοσία είναι ιδιαιτέρως χρήσιμη καθώς δίνει την ικανότητα στο ανοσοποιητικό μας σύστημα να αντιδρά πολύ πιο γρήγορα και αποτελεσματικά τη δεύτερη φορά που έρχεται σε επαφή με ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Φαίνεται πως αν χορηγηθούν αντιφλεγμονώδη φάρμακα όπως το Losmapimod (ένας αναστολέας ρυθμιστικών ενζύμων της φλεγμονής ο οποίος δοκιμάζεται και ως φάρμακο κατά του SARs-CoV-2) η ειδική ανοσία αποκαθίσταται. Το πρόβλημα όμως με τη χρήση αναστολέων όπως το Losmapimod είναι ότι μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες παρενέργειες ειδικά όταν χρησιμοποιούνται για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Στη διάρκεια της πανδημίας έγινε πολλή συζήτηση για τον ρόλο της βιταμίνης D στην ενίσχυση της άμυνας του οργανισμού. Πώς επηρεάζει η συγκεκριμένη ουσία το ανοσοποιητικό σύστημα;
Η βιταμίνη D είναι ένα σύμπλεγμα δύο βιταμινών, της εργοκαλσιφερόλης (D2) η οποία βρίσκεται σε τρόφιμα φυτικής προέλευσης, όπως τα μανιτάρια, και της χοληκαλσιφερόλης (D3) η οποία βρίσκεται σε ζωικές τροφές και σχηματίζεται στο δέρμα μας υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας (UVB). Είναι πλέον ξεκάθαρο ότι η βιταμίνη D, εκτός από το ρόλο της στη ρύθμιση του ασβεστίου και του φωσφόρου στο σώμα και τη διατήρηση της σωστής δομής των οστών, έχει πολύ σημαντικές ανοσορυθμιστικές ιδιότητες. Ειδικότερα, μπορεί να ρυθμίσει το ανοσοποιητικό μας σύστημα, αυξάνοντας τον αριθμό των Τ ρυθμιστικών κυττάρων, μειώνοντας την παραγωγή κυτταροκινών από τα Τ κύτταρα και τα μονοκύτταρα καθώς και αυξάνοντας την παραγωγή αντιμικροβιακών πεπτιδίων.
Η ανεπάρκεια σε βιταμίνη D (επίπεδα 25-υδροξυ βιταμίνης D (25[OH]D) στον ορό χαμηλότερα από 75 nmol/l), είναι συχνότερη στις μεγάλες ηλικίες (>65 έτη), και συγκεκριμένα σε άτομα ευπαθή με αυξημένα επίπεδα δεικτών συστημικής φλεγμονής. Αυτό οφείλεται κυρίως στο ότι πολλά από τα άτομα αυτά δεν βγαίνουν συχνά εκτός σπιτιού καθώς και στο ότι αλλάζει ο μεταβολισμός της βιταμίνης D με το πέρασμα των χρόνων. Η ανεπάρκεια σχετίζεται με αύξηση της εμφάνισης αυτοάνοσων νοσημάτων και της ευαισθησίας σε μικροβιακές μολύνσεις. Επίσης, πιστεύεται ότι μπορεί να επιδεινώσει τη φλεγμονογήρανση και τη μη-ειδική φλεγμονή που παρατηρείται σε ηλικιωμένους.
Η έρευνά σας εστιάζεται στον ρόλο της βιταμίνης D στο ανοσοποιητικό σύστημα μεγαλύτερων ηλικιακά ανθρώπων. Πείτε μας λίγα λόγια για τον σχεδιασμό και τη μεθοδολογία.
Προκειμένου να μελετήσουμε την επίδραση της βιταμίνης D3 στο ανοσοποιητικό σύστημα ατόμων ηλικίας μεγαλύτερης των 65 χρόνων, προσεγγίσαμε υγιή άτομα κατά την επίσκεψή τους στον οικογενειακό τους ιατρό. Τα άτομα αυτά, αφού έδωσαν την ενυπόγραφη συγκατάθεσή τους, ελέγχθηκαν για το αν πληρούν μια σειρά από κριτήρια, όπως το να μην έχουν εμβολιαστεί ενάντια στον έρπητα ζωστήρα ή να μην έχουν προγραμματίσει κάποιον άλλο εμβολιασμό για όσο διαρκεί η μελέτη, να μην έχουν αλλεργία στη βιταμίνη D3 ή σε κάποιο αναισθητικό και να μην λαμβάνουν ανοσοκατασταλτική ή αντιπηκτική αγωγή. Οι συμμετέχοντες, επίσης, δεν θα έπρεπε να έχουν εκτεθεί σημαντικά στην ηλιακή ακτινοβολία.
Συνολικά συμμετείχαν 18 υγιή άτομα, 6 άντρες και 12 γυναίκες, ηλικίας άνω των 65 ετών (με διάμεση ηλικία τα 69 έτη) με χαμηλή συγκέντρωση βιταμίνης D (25[OH]D) (διάμεση συγκέντρωση 43 nmol). Αρχικά, τους χορηγήσαμε διαδερμικά το αντιγόνο VZV και λάβαμε βιοψία έπειτα από 6 και 48 ώρες. Στη συνέχεια, τους χορηγήθηκαν από το στόμα 6400 IU Βιταμίνης D3 την ημέρα για 14 μέρες και επαναλήφθηκε η δοκιμασία VZV στο δέρμα και η λήψη βιοψίας.
Κάθε φορά που χορηγείτο το VZV αντιγόνο πραγματοποιούνταν και διάφορες μετρήσεις που σχετίζονται με την αλλαγή στην ερυθρότητα, τη σκληρότητα του δέρματος κλπ. Από τις μετρήσεις αυτές προκύπτει ένας κλινικός δείκτης (μεταξύ του 0 και του 10). Ταυτόχρονα υπολογίζονταν τα επίπεδα της προφλεγμονώδους κυτταροκίνης CRP στον ορό, της οποίας η ανίχνευση είναι ενδεικτική της παρουσίας φλεγμονής, καθώς και η συγκέντρωση της βιταμίνης D (25[OH]D).
Παράλληλα θελήσαμε να ενισχύσουμε τα προηγούμενα ευρήματά μας, σύμφωνα με τα οποία άτομα μεγαλύτερης ηλικίας παρουσιάζουν μια πρώιμη μη-ειδική φλεγμονή σε διαδερμικές ενέσεις, η οποία σχετίζεται με μειωμένη απάντηση υπερευαισθησίας καθυστερημένου τύπου στη δοκιμασία VZV στο δέρμα. Για το σκοπό αυτό επιστρατεύσαμε άτομα άνω των 65 ετών αλλά και νέους (κάτω των 40 ετών), οι οποίοι είχαν όλοι ήδη εκτεθεί στο αντιγόνο VZV και είχαν ειδική ανοσία, και τους χορηγήσαμε ξανά διαδερμικά VZV αντιγόνο. Η γονιδιακή έκφραση στο σημείο του δέρματος στο οποίο χορηγήθηκε το αντιγόνο σε ενέσιμη μορφή μελετήθηκε αφού λάβαμε βιοψία 72 ώρες αργότερα. Τα δεδομένα από την ανάλυση μικροσυστοιχιών και αλληλούχισης συγκρίθηκαν με τα αντίστοιχα δεδομένα που πήραμε από άλλο σημείο του δέρματος στο οποίο ενέθηκε φυσιολογικός ορός.
Ποια συμπεράσματα προέκυψαν σχετικά με τη χρήση της Βιταμίνης D και πώς μπορούν να αξιοποιηθούν για την ενίσχυση της υγείας των ηλικιωμένων ατόμων;
Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης για τη βιταμίνη D, προέκυψε ότι όλοι οι συμμετέχοντες παρουσίασαν, μετά τη λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D, σημαντική αύξηση των επιπέδων της στον ορό, όπως αναμενόταν, αλλά και σημαντική αύξηση του κλινικού δείκτη VZV και της ειδικής απόκρισης στο αντιγόνο VZV που ενέθηκε στο δέρμα τους. Αξίζει να σημειώσουμε ότι δεν παρατηρήθηκε σημαντική αλλαγή στη συγκέντρωση διαφόρων φλεγμονωδών κυτταροκινών ή της CRP στην κυκλοφορία των συμμετεχόντων, γεγονός που καταδεικνύει ότι τα οφέλη από τη χορήγηση βιταμίνης D είναι ειδικά για την περιοχή του δέρματος στην οποία χορηγήθηκε το αντιγόνο.
Επιπροσθέτως, η μελέτη των γονιδίων που εκφράζονται στο δέρμα των εθελοντών, έδειξε ότι η αύξηση της ανοσίας που παρατηρείται ειδικά στο δέρμα σχετίζεται με μείωση της μη ειδικής φλεγμονής που προκαλείται υπό την καθοδήγηση των μονοκυττάρων αλλά και αύξηση στη συνέχεια του αριθμού των Τ κυττάρων που επιστρατεύονται στο σημείο του δέρματος όπου χορηγήθηκε το αντιγόνο VZV. Από τη μελέτη αυτή προέκυψε το συμπέρασμα ότι η βιταμίνη D θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως ένα φτηνό, ασφαλές, αποτελεσματικό και άμεσα διαθέσιμο μέσο ενίσχυσης του ανοσοποιητικού συστήματος των ηλικιωμένων ατόμων.
Πώς μπορούν να αξιοποιηθούν τα αποτελέσματα της έρευνάς σας για την αντιμετώπιση της COVID-19;
Τα συμπεράσματα αυτά είναι πολύ αισιόδοξα καθώς ελπίζουμε πως θα μπορέσουμε να τα επαληθεύσουμε και για άλλα σημεία του ανθρώπινου σώματος, εκτός του δέρματος, όπως οι πνεύμονες. Αξίζει να σημειώσουμε πως η ανεπάρκεια σε βιταμίνη D έχει συνδεθεί με χειρότερα κλινικά αποτελέσματα σε νοσούντες στην πανδημία COVID-19 που βιώνουμε εδώ και ένα χρόνο. Οι ηλικιωμένοι έχουν αυξημένο κίνδυνο να νοσήσουν και να καταλήξουν από τον Sars-CoV-2 κορωνοϊό. Χαρακτηριστικά, χάρη στη βιταμίνη D παράγονται σε μεγαλύτερες ποσότητες αντιμικροβιακά πεπτίδια (όπως η cathelicidin) που είναι πολύ σημαντικά για την υγεία του αναπνευστικού συστήματος και μειώνεται η φλεγμονή. Συνεπώς, τα συμπληρώματα βιταμίνης D θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως απλά και ασφαλή μέσα ενίσχυσης της ανοσίας μας έναντι του SARs-CoV-2.
1Chambers ES, Vukmanovic-Stejic M, Turner CT, Shih BB, Trahair, H, Pollara G, Tsaliki, E, ... Akbar AN, Vitamin D₃ replacement enhances antigen-specific immunity in older adults. Immunotherapy Advances, Volume 1, Issue 1, January 2021.
* Η Δρ Εύη Τσαλίκη είναι απόφοιτη του τμήματος Βιολογίας της Σχολής Θετικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Αθηνών, υπότροφος του Ιδρύματος Κρατικών Υποτροφιών και κάτοχος Μεταπτυχιακού Διπλώματος Ειδίκευσης στις «Εφαρμογές της Βιολογίας στην Ιατρική» και Διδακτορικού Διπλώματος στη Μοριακή Γενετική του Ανθρώπου.
Στο πλαίσιο της διδακτορικής της διατριβής συμμετείχε στην ανάπτυξη ενός ασφαλούς και γρήγορου μη επεμβατικού προγεννητικού τεστ που επιτρέπει τη διάγνωση χρωμοσωματικών ανευπλοειδιών του εμβρύου από το ελεύθερο εμβρυϊκό DNA που κυκλοφορεί στο αίμα της εγκύου και εν συνεχεία στην ίδρυση μιας start-up εταιρείας προκειμένου να προσφερθεί αυτό το τεστ ως υπηρεσία στους πολίτες. Από το 2014 εργάζεται στο Ηνωμένο Βασίλειο και για περισσότερα από 5 χρόνια ανήκε στο δυναμικό του τμήματος Λοιμώξεων και Ανοσίας της Ιατρικής Σχολής του University College London (UCL) συμμετέχοντας στη μεγαλύτερη βρετανική κλινική μελέτη που πραγματοποιήθηκε ποτέ (Baby Biome Study), αλλά και σε άλλες μελέτες με αντικείμενο τη φυματίωση και την επίδραση της γήρανσης στην ανοσολογική απάντηση. Οι μελέτες αυτές έχουν οδηγήσει σε πολυάριθμες δημοσιεύσεις σε έγκριτα επιστημονικά περιοδικά, όπως το Nature, και έχουν καλυφθεί συχνά από τα βρετανικά μέσα. Το τμήμα Λοιμώξεων και Ανοσίας της Ιατρικής Σχολής του UCL έχει να επιδείξει σημαντικό ερευνητικό έργο για την καταπολέμηση της πανδημίας.
* Η Δρ Τσαλίκη τα τελευταία χρόνια εργάζεται στο Γραφείο Συντονισμού Έρευνας του UCL και είναι υπεύθυνη για όλα τα ερευνητικά εργαστήρια του UCL που προσφέρουν υπηρεσίες, με στόχο την υποστήριξη και προώθηση καινοτόμων προτάσεων αλλά και την αντιμετώπιση παγκόσμιων προκλήσεων, όπως ο κορωνοϊός.
