Όταν η Αθήνα έγινε πρωτεύουσα του Νέου Ελληνικού Κράτους και μετά την επιβολή της βασιλείας, η θέση του ανακτόρου καθόρισε τη χωροταξική μορφή της. Έτσι, οι πλατείες Ομονοίας και Συντάγματος έγιναν η καρδιά της πόλης.
Λόγω της αρχικής επιλογής για ανέγερση του βασιλικού παλατιού σε κοντινή τοποθεσία και σύμφωνα με τα αρχιτεκτονικά σχέδια του αρχιτέκτονα Γκέρτνερ, η πλατεία χωροθετήθηκε το 1846 και έλαβε την ονομασία πλατεία Ανακτόρων. Στη συνέχεια θα μετονομαστεί σε πλατεία Όθωνος, ενώ μετά την εκθρόνιση του βασιλιά το 1862 σε πλατεία Ομονοίας, χάριν της συμφιλίωσης των βασικών αντιμαχόμενων πολιτικών παρατάξεων της χώρας.
Στην αρχή είχε ελλειπτικό σχήμα και βλάστηση. Στα τέλη του 19ου και αρχές του 20ού αιώνα η πλατεία διαδοχικά συνδέθηκε με το αποχετευτικό σύστημα, ασφαλτοστρώθηκε, ηλεκτροδοτήθηκε και πέρασε από τα ιππήλατα τραμ στα ηλεκτροκίνητα. Την ίδια εποχή μετατράπηκε σταδιακά σε κέντρο ψυχαγωγίας και σημείο συνάντησης της κοσμικής Αθήνας. Λουλούδια, φοίνικες, ανθοπωλεία, καφενεία, σινεμά, θέατρα και ξενοδοχεία συνέθεταν ένα μοντέρνο αστικό περιβάλλον. Από μια εξέδρα με ξύλινο κιόσκι οι στρατιωτικές μπάντες διασκέδαζαν τους Αθηναίους με άριες από όπερες. Τα καφενεία Γορτυνία και Στέμμα, με πολυτέλεια ευρωπαϊκού στιλ, ήταν στέκια ηθοποιών.
Τη δεκαετία του 1930, με τη δημιουργία του νέου σταθμού του ηλεκτρικού, αφαιρέθηκε ολοκληρωτικά η βλάστηση από την πλατεία. Γύρω είχαν χτιστεί σιγά-σιγά αρκετά ψηλά κτήρια. Το σχήμα της έγινε κυκλικό και η περίμετρος του κύκλου διακοσμήθηκε με κίονες, που στη βάση τους είχαν γλυπτά με τις μορφές των Μουσών. Αυτή η διακόσμηση άλλαξε γρήγορα λόγω μεγάλης φθοράς.
Τη δεκαετία του 1950 δημιουργήθηκαν οι εκτεταμένοι υπόγειοι χώροι για εμπορική χρήση, ενώ στην πλατεία δημιουργήθηκε ένας κυκλικός κόμβος και στο κέντρο του κατασκευάστηκε το γνωστό σιντριβάνι της Ομόνοιας. Είναι το πιο αναγνωρίσιμο στοιχείο της πλατείας από μνήμη ή από τις ελληνικές ταινίες τεσσάρων δεκαετιών περίπου.
Οι ίδιες όμως οι εξελίξεις της μεταπολεμικής εποχής τη μετέτρεψαν σε εμπορικό και συγκοινωνιακό κόμβο. Γκρεμίστηκαν πολλά νεοκλασικά και αντικαταστάθηκαν από άχαρα κτήρια της «ανοικοδόμησης» και κατακλύστηκε από χιλιάδες αυτοκίνητα. Τα νέα οικονομικά προβλήματα συγκέντρωναν στην καρδιά της πόλης άνεργους εργάτες που αναζητούσαν μεροκάματο, «παράταιρους» εσωτερικούς μετανάστες ξεριζωμένους από τον τόπο τους, πολύ αργότερα μετανάστες από την Ανατολική Ευρώπη και, τέλος, πρόσφυγες από τα μέτωπα των πολέμων που μας περιβάλλουν χρόνια τώρα. Η Ομόνοια αποτελεί από δεκαετίες και μέχρι σήμερα σημαντικό χώρο πολιτικών και προεκλογικών συναθροίσεων.
Τα ξενοδοχεία Μπάγκειον και Μέγας Αλέξανδρος, έργα Τσίλερ, σωζόμενα μέχρι σήμερα, το Θέατρο Κοτοπούλη, το γαλακτοπωλείο Μέγας Αλέξανδρος, το ζυθοπωλείο Ζαχαράτου, το καφεζαχαροπλαστείο Αστόρια, τα καφενεία Νέον και Παρθενών, που ζωγράφισε ο Τσαρούχης, έθρεψαν τον μύθο της Ομόνοιας στον αιώνα που πέρασε και πιο πριν. Από τους λούστρους της πλατείας στα τέλη του 19ου αιώνα μέχρι το φαρμακείο του Μπακάκου και το μετρό στα όρια του 21ου.
