Το ελπιδοφόρο παράδειγμα των κληρονομικών παθήσεων του ματιού
Η θεραπεία μιας ασθένειας με τη διόρθωση της γενετικής βλάβης που την προκαλεί είναι μια ιδέα που άρχισε να απασχολεί την επιστημονική κοινότητα πριν πολλές δεκαετίες. Δεδομένης της λογικής που απορρέει από την ιδέα αυτή, το εγχείρημα της γονιδιακής θεραπείας σημάδεψε τη σύγχρονη βιοϊατρική έρευνα και έδωσε το έναυσμα για αξιοσημείωτα τεχνολογικά και επιστημονικά επιτεύγματα. Αναμφίβολα ένα από τα πιο επιτυχημένα παραδείγματα αποτελεί η χρήση της γονιδιακής θεραπείας για την αντιμετώπιση γενετικών νοσημάτων που απειλούν την όραση.
Η συσχέτιση γονιδίων με νοσήματα και η ανάδειξη των γενετικών αιτιών που τα προκαλούν, επιταχύνθηκαν από το Πρόγραμμα Αλληλούχισης του Ανθρώπινου Γονιδιώματος και πυροδότησαν σημαντικές εξελίξεις που οδήγησαν σε απτά αποτελέσματα. Ο δρόμος από τη θεωρία στην κλινική πράξη υπήρξε ιδιαίτερα δύσκολος και σημαδεύτηκε από σοβαρές δυσκολίες. Παρόλα αυτά η γονιδιακή θεραπεία έχει κατορθώσει να είναι ένα ακόμα όπλο στη φαρέτρα των γιατρών καθώς, πέρα από την έρευνα σε προκλινικό επίπεδο, υπάρχουν ήδη φάρμακα που έχουν περάσει με επιτυχία τα στάδια των κλινικών δοκιμών και έχουν εγκριθεί από αρμόδιες ρυθμιστικές αρχές όπως ο Ευρωπαϊκός και ο Αμερικάνικος Οργανισμός Φαρμάκων. Η γονιδιακή θεραπεία, η τροποποίηση, δηλαδή, των γονιδίων ενός ατόμου με σκοπό τη θεραπεία γενετικού νοσήματος, εφαρμόζεται σήμερα για την αντιμετώπιση συγκεκριμένων κληρονομικών νοσημάτων του οφθαλμού, με πολύ εντυπωσιακά αποτελέσματα όσον αφορά τη βελτίωση της όρασης.
Το μάτι ως προνομιακό όργανο για την εφαρμογή γονιδιακής θεραπείας
Το πιο επιτυχημένο παράδειγμα της γονιδιακής θεραπείας συναντάμε στο πεδίο των κληρονομικών παθήσεων του οφθαλμού. Άλλωστε από νωρίς η ερευνητική και ιατρική κοινότητα στράφηκε στο συγκεκριμένο όργανο, εξαιτίας των προφανών και σημαντικών πλεονεκτημάτων του για την εφαρμογή ποικίλων θεραπευτικών προσεγγίσεων. Πρόκειται για ένα μικρό, εύκολα προσβάσιμο όργανο, επομένως πλεονεκτεί σε σχέση με τα άλλα όργανα του ανθρώπου για την εφαρμογή διαφόρων θεραπειών, διότι τα φάρμακα μπορούν να διοχετευτούν απευθείας σε αυτό, σε ενέσιμη μορφή. Η ευκολία στην πρόσβαση στον οφθαλμό συνδυάζεται και με τα ιδιαίτερα αξιόπιστα κλινικά και διαγνωστικά εργαλεία που χρησιμοποιούνται στην οφθαλμολογία για να προσδιορίσουν την κατάστασή του και την απόκρισή του στις θεραπείες.
Άλλο ένα σημαντικό πλεονέκτημα είναι η ύπαρξη ενός «φυσικού φραγμού» που εμποδίζει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να εισέλθουν στην περιοχή του. Ο φραγμός, ο οποίος περιλαμβάνει κύτταρα των αγγείων του ματιού και διάφορα άλλα επιθηλιακά κύτταρα, εμποδίζει χημικές ουσίες, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων, να τον διαπεράσουν. Τμήμα αυτού του ανατομικού εμποδίου είναι ο αιματοαμφιβληστροειδικός φραγμός που με τη σειρά του αποτελείται από κύτταρα στενά συνδεδεμένα το ένα με το άλλο που ρυθμίζουν αυστηρά τη μεταφορά ουσιών διαμέσου του αμφιβληστροειδούς. Εξαιτίας αυτών των ανατομικών περιορισμών δεν μπορούν εύκολα να συρρέουν στην περιοχή κύτταρα και πρωτεΐνες του ανοσοποιητικού συστήματος κι έτσι η ανοσοβιολογική απόκριση είναι περιορισμένη. Αυτό το φαινόμενο είναι κομβικής σημασίας για τη χορήγηση φαρμάκων τα οποία γίνονται ανεκτά και δεν απορρίπτονται από τον οργανισμό.
Αντιμετώπιση γενετικών νοσημάτων απειλητικών για την όραση
Λαμβάνοντας υπόψιν την ιδιαίτερη ανατομία και φυσιολογία του ματιού που το καθιστούν προνομιακό όργανο για την εφαρμογή γονιδιακής θεραπείας, η επιστημονική κοινότητα στράφηκε στις γενετικές παθήσεις που σχετίζονται με αυτό, προσδοκώντας την εύρεση μόνιμης θεραπείας. Η πρώτη εγκεκριμένη γονιδιακή θεραπεία αφορά τη Συγγενή Αμαύρωση Leber, μια σπάνια, σοβαρή νόσο, που ξεκινά νωρίς στην παιδική ηλικία, κατά την οποία τα κύτταρα του αμφιβληστροειδούς εκφυλίζονται και η όραση περιορίζεται σημαντικά. Πρόκειται για μια χρόνια ασθένεια που οφείλεται σε γενετικές αλλαγές στο RPE65, ένα γονίδιο υπεύθυνο για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης που συμμετέχει στις αντιδράσεις που λαμβάνουν χώρα στον αμφιβληστροειδή χιτώνα, εκεί όπου εντοπίζονται τα ραβδία και τα κωνία. Αυτά τα κύτταρα αντιλαμβάνονται το φως και το μετατρέπουν σε ηλεκτρικό σήμα, το οποίο με τη βοήθεια νευρικών κυττάρων ταξιδεύει στην περιοχή του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνη για την όραση. Η ύπαρξη «βλαβών» στο γονίδιο αυτό, δηλαδή παθολογικών γενετικών αλλαγών, προκαλεί σοβαρά προβλήματα στην όραση που μπορεί να οδηγήσουν στην ολική απώλειά της.
Το φάρμακο «Luxturna» που αναπτύχθηκε και παρασκευάζεται από την εταιρία Spark Therapeutics σε συνεργασία με το Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφειας των ΗΠΑ εμπεριέχει ένα λειτουργικό αντίγραφο του RPE65 και έχει ήδη εγκριθεί σε Ευρώπη και Αμερική για τη θεραπεία ασθενών με παθολογικές γενετικές αλλαγές στο συγκεκριμένο γονίδιο. Ένας τροποποιημένος μη παθογόνος ιός λειτουργεί ως όχημα μεταφοράς του λειτουργικού γονιδίου. Το σκεύασμα τοποθετείται με ένεση κάτω από τον αμφιβληστροειδή. Στην περιοχή αυτή το γονίδιο κατορθώνει να εισαχθεί μέσα στα κύτταρα και τελικά αρχίζει να παράγεται η αντίστοιχη πρωτεΐνη. Το συγκεκριμένο φάρμακο που χορηγείται σε μία δόση σε κάθε μάτι, βελτιώνει αισθητά την όραση για μεγάλο χρονικό διάστημα και επομένως θεωρείται ένα σημαντικό όπλο για τον περιορισμό της νόσου.
Το χρονικό των ανακαλύψεων που οδήγησαν στην επιτυχία
Η πρώτη απόπειρα εφαρμογής γονιδιακής θεραπείας σε ποντίκια- μοντέλα γενετικών νοσημάτων του ματιού, πραγματοποιήθηκε το 1996. Η αποκατάσταση της όρασης των ποντικών έδωσε ώθηση σε περισσότερες μελέτες με απώτερο στόχο την κλινική πράξη. Λίγα χρόνια μετά, ο σκύλος Lancelot έγινε ο πρώτος σκύλος με σοβαρή απώλεια όρασης που έλαβε γονιδιακή θεραπεία η οποία στέφθηκε με επιτυχία. Ο σκύλος έφερε γενετικές βλάβες σε γονίδιο αντίστοιχο με αυτό των ασθενών με Συγγενή Αμαύρωση Leber, γεγονός που γιγάντωσε τις προσδοκίες για εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας σε ανθρώπους. Στη συνέχεια ακολούθησαν κλινικές δοκιμές στις οποίες συμμετείχαν άνθρωποι με γνωστές παθολογικές γενετικές αλλαγές. Οι δοκιμές αυτές διήρκησαν αρκετά χρόνια και είχαν ως στόχο τη διερεύνηση της ασφάλειας και την εκτίμηση της αποτελεσματικότερης δόσης και της ανεκτικότητας του φαρμάκου. Έτσι διαπιστώθηκε η απουσία τοξικότητας και εντοπίστηκαν τυχόν παρενέργειες ενώ παράλληλα βελτιώθηκε η μεθοδολογία και ενισχύθηκε η απόδοση της θεραπείας.
Το 2018 χαρακτηρίζεται ως η χρονιά ορόσημο για τη γονιδιακή θεραπεία αφού το φάρμακο «Luxturna» παίρνει τελικά έγκριση από τον FDA και τον ίδιο χρόνο χορηγείται σε ενήλικες και παιδιά, που περιγράφουν με ενθουσιασμό τη βελτίωση της όρασης και της καθημερινότητάς τους. Λίγο καιρό μετά δόθηκε έγκριση και από τον EMA. Όλο αυτό το διάστημα σχεδιάστηκαν και είναι σε εφαρμογή πρωτόκολλα κλινικών δοκιμών που αφορούν τη γονιδιακή θεραπεία για την αντιμετώπιση κι άλλων κληρονομικών παθήσεων των ματιών, όπως για παράδειγμα για τη χοριοειδερημία και τη μελαγχρωστική αμφιβληστροειδοπάθεια. Απαραίτητη προϋπόθεση για τη συμμετοχή σε αυτά τα πρωτόκολλα είναι η γνώση της γενετικής βλάβης που προκαλεί το εκάστοτε νόσημα αλλά και η ύπαρξη υγιών κυττάρων στα οποία θα ενσωματωθεί το λειτουργικό γονίδιο. Η θεραπεία πρέπει να πραγματοποιηθεί σε πιστοποιημένα κέντρα από εξειδικευμένο προσωπικό που αναλαμβάνει τη χορήγηση του φαρμακευτικού σκευάσματος και την παρακολούθηση των ασθενών.
Δεδομένης της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου, όλοι οι ασθενείς που επιθυμούν να λάβουν θεραπεία, θα πρέπει να έχουν ελεύθερη πρόσβαση σε αυτήν. Το εξαιρετικά μεγάλο κόστος του φαρμάκου, που ανέρχεται σε εκατοντάδες χιλιάδες ευρώ για κάθε μάτι το καθιστά ένα από τα πιο ακριβά φάρμακα στον κόσμο. Το γεγονός αυτό αποτελεί αδιαμφισβήτητα ένα τεράστιο οικονομικό βάρος για τις οικογένειες των ασθενών που ούτως ή άλλως πλήττονται από ένα σύστημα υπηρεσιών και μια κοινωνική δομή και οργάνωση που σέβεται ελάχιστα τα άτομα με αναπηρία.
Παρά την αξιοσημείωτη πρόοδο που έχει επιτευχθεί, υπάρχουν ακόμα σοβαρά προβλήματα προς επίλυση που αφορούν τη διάρκεια της θεραπείας και την καταλληλότερη χρονική στιγμή για την έναρξή της. Παρόλα αυτά, με τις ταχύτατες τεχνολογικές και επιστημονικές ανακαλύψεις στον τομέα αυτό, η γονιδιακή θεραπεία για την αντιμετώπιση γενετικών νοσημάτων που προκαλούν σοβαρά προβλήματα όρασης, με την περαιτέρω βελτιστοποίησή της και με την απαραίτητη μείωση του κόστους δεν αποτελεί άλλη μια μεγαλεπήβολη ιδέα που αφορά ένα αόριστο μέλλον αλλά μια συγκεκριμένη δυνατότητα και επιλογή για τους ανθρώπους που μπορούν να επωφεληθούν από αυτήν.
Πηγές:
Lee et al. Gene therapy for visual loss: Opportunities and concerns. Prog Retin Eye Res (2019).
www.clinicaltrials.gov
