Μια από τις πιο πολύπλοκες θεραπείες εφαρμόστηκε για πρώτη φορά στην κλινική πράξη σε ασθενείς με καρκίνο. Από τον συνδυασμό της τεχνολογίας γενετικής μηχανικής CRISPR με την ανοσοθεραπεία προέκυψε μια εντελώς διαφορετική προσέγγιση σε σχέση με τις συμβατικές θεραπείες. Η θεραπεία εφαρμόστηκε στο πλαίσιο κλινικής δοκιμής και παρά τον μικρό αριθμό των ασθενών που συμμετείχαν σε αυτήν και τα περιορισμένα αποτελέσματα, η συγκεκριμένη μεθοδολογία θέτει τα θεμέλια για μια διαφορετική, πιο εξατομικευμένη θεραπεία για τον καρκίνο.
Η σπουδαιότητα της μελέτης, που σχεδιάστηκε και υλοποιήθηκε από επιστημονική ομάδα στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες, εντοπίζεται στο γεγονός ότι για τον σχεδιασμό της θεραπείας συνδυάστηκαν δύο τομείς της βιοϊατρικής έρευνας με μεγάλη επιδραστικότητα. Πρόκειται για την τεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR και για την ανοσοθεραπεία με Τ κύτταρα, δύο καινοτόμα επιστημονικά πεδία που αναμένεται να έχουν ευρεία εφαρμογή, ιδιαίτερα στην αντιμετώπιση του καρκίνου.
Η μέθοδος CRISPR, για την οποία βραβεύτηκαν με το Νόμπελ Χημείας οι Jennifer Doudna και Emmanuelle Charpentier το 2020, χρησιμοποιείται για την τροποποίηση του γενετικού υλικού των κυττάρων. Είναι εμπνευσμένη από ένα μηχανισμό άμυνας των βακτηρίων κατά των ιών που τα προσβάλλουν, σύμφωνα με τον οποίο τα βακτήρια μπορούν να κόβουν τμήματα του γενετικού υλικού των ιών που εισέρχονται σε αυτά, αναγνωρίζοντας ορισμένες αλληλουχίες του. Το σύστημα CRISPR χρησιμοποιεί ένα μόριο RNA ως «οδηγό» το οποίο ταιριάζει με συγκεκριμένη περιοχή- στόχο, συνήθως ένα γονίδιο. Εκεί επιστρατεύονται πρωτεΐνες που το κόβουν σε συγκεκριμένα σημεία, οδηγώντας έτσι στην τροποποίησή του. Μέσα σε λίγα χρόνια το σύστημα CRISPR χρησιμοποιήθηκε από πολλές ερευνητικές ομάδες και πλέον οποιαδήποτε περιοχή του DNA μπορεί να τροποποιηθεί σε οποιοδήποτε κύτταρο. Η τεχνολογία αναμένεται να έχει πολλές εφαρμογές στην ιατρική. Ειδικά στην ογκολογία, έχει προσφέρει νέες δυνατότητες σε δυσεπίλυτα προβλήματα που αφορούν την κατανόηση της γενετικής του καρκίνου, την ογκογένεση και την ετερογένεια που παρατηρείται στους καρκινικούς όγκους. Παράλληλα πρόκειται να διερευνηθούν κατά πολύ οι θεραπευτικές επιλογές των ασθενών που πλέον προσανατολίζονται προς μια πιο εξατομικευμένη αντιμετώπιση, προσαρμοσμένη στο γενετικό προφίλ του καθενός.
Μια ακόμα τεχνολογία αιχμής που αφορά την καταπολέμηση του καρκίνου είναι η ανοσοθεραπεία. Κατά την εφαρμογή της χρησιμοποιούνται χημικές ουσίες ή κύτταρα προκειμένου να ενισχυθεί το ανοσοποιητικό σύστημα των ασθενών ώστε να εντοπίζονται και να καταστρέφονται τα καρκινικά κύτταρα. Υπάρχουν διάφορες κατηγορίες ανοσοθεραπείας και κάθε μία λειτουργεί με διαφορετικό τρόπο. Κάποιες στοχεύουν στον περιορισμό της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων ενώ άλλες ενισχύουν το ανοσοποιητικό σύστημα προκειμένου να καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα ή να τα εμποδίζει να δημιουργούν μεταστάσεις σε άλλες περιοχές του σώματος. Στην ανοσοθεραπεία με T κύτταρα απομακρύνονται τα Τ λεμφοκύτταρα του ασθενούς και στη συνέχεια τροποποιούνται έτσι ώστε να έχουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες στην επιφάνειά τους. Τα τροποποιημένα Τ κύτταρα εισέρχονται πάλι στον οργανισμό των ασθενών όπου με τη βοήθεια αυτών των πρωτεϊνών αναγνωρίζουν και εξολοθρεύουν τα καρκινικά κύτταρα. Η συγκεκριμένη μορφή ανοσοθεραπείας, που ονομάζεται θεραπεία με Τ κύτταρα με χιμαιρικούς υποδοχείς αντιγόνου ή αλλιώς με CAR-T cells, αποτελεί ένα πολύτιμο εργαλείο για την καταπολέμηση αιματολογικών κακοηθειών.
Πρόσφατα επιχειρήθηκε ο συνδυασμός των δύο προαναφερθέντων μεθοδολογιών σε μια προσπάθεια παροχής εξατομικευμένης θεραπείας σε ασθενείς με συμπαγείς κακοήθεις όγκους στο έντερο και στον μαστό. Αρχικά απομονώθηκε DNA από το αίμα και τους όγκους των ασθενών και προσδιορίστηκε η αλληλουχία των βάσεών του, των χημικών συστατικών, δηλαδή, από τα οποία απαρτίζεται. Έτσι ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις που εντοπίζονται μόνο στους όγκους και που είναι μοναδικές για κάθε ασθενή. Από τις μεταλλάξεις που εντόπισαν ξεχώρισαν αυτές που προκαλούν την αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος και συγκεκριμένα των Τ κυττάρων. Στη συνέχεια χρησιμοποίησαν το σύστημα CRISPR για να εισάγουν τα γονίδια που επιτρέπουν στα Τ κύτταρα να εστιάσουν με εξειδικευμένο τρόπο στα καρκινικά κύτταρα των όγκων που φέρουν τις συγκεκριμένες μεταλλάξεις, αφήνοντας ανέπαφους τους παρακείμενους υγιείς ιστούς. Έτσι τροποποιήθηκαν γενετικά τα Τ κύτταρα των ασθενών, τα οποία είχαν απομονωθεί από το αίμα τους. Έπειτα τα τροποποιημένα Τ κύτταρα εισήχθησαν ξανά στον οργανισμό των ασθενών.
Τα τροποποιημένα κύτταρα εντοπίστηκαν, τελικά, στην κυκλοφορία του αίματος των ασθενών και βρέθηκαν σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις γύρω από τους όγκους σε σχέση με τα μη τροποποιημένα Τ κύτταρα. Ένα μήνα μετά την θεραπεία οι όγκοι παρέμειναν σταθεροί σε πέντε ασθενείς. Παρόλο που η αποτελεσματικότητα της θεραπείας είναι περιορισμένη, το αποτέλεσμα θεωρήθηκε ενθαρρυντικό. Η ποσότητα, άλλωστε, των Τ κυττάρων που χορηγήθηκαν ήταν πολύ μικρή διότι δόθηκε προτεραιότητα στην ασφάλεια της θεραπείας και στον εντοπισμό πιθανών παρενεργειών. Τα αποτελέσματα και στο ζήτημα της ασφάλειας ήταν, επίσης, ενθαρρυντικά: μόνο δύο από τους 16 ανθρώπους εμφάνισαν παρενέργειες που συσχετίστηκαν με τη θεραπεία. Ο σχεδιασμός, η μεθοδολογία και τα ευρήματα της κλινικής δοκιμής δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό Nature στις 10 Νοεμβρίου.
Σε αυτήν την κλινική δοκιμή χρησιμοποιήθηκε το σύστημα CRISPR για να τροποποιηθούν τα Τ κύτταρα των ασθενών προκειμένου να αναγνωρίζουν τις μεταλλαγμένες πρωτεΐνες που βρίσκονται στην επιφάνεια των όγκων. Ο συνδυασμός γενετικής επεξεργασίας και ανοσοθεραπείας αποτελεί ένα ακόμα σημαντικό βήμα προς την εξατομικευμένη αντιμετώπιση των καρκινικών κυττάρων και αναμένεται να βελτιωθεί ακόμα περισσότερο τα επόμενα χρόνια.
Πηγή:
Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022).
Γενετική επεξεργασία και ανοσοθεραπεία
